Ευρήματα στο σπήλαιο της Θεόπετρας επιβεβαιώνουν την ανθρώπινη παρουσία στην περιοχή από τη μέση παλαιολιθική περίοδο. Στην ευρύτερη περιοχή των Τρικάλων έχουν βρεθεί οικισμοί της αρχαιότερης νεολιθικής εποχής, μυκηναϊκοί τάφοι και πρωτογεωμετρικοί τάφοι.

Η πόλη με τη σημερινή ονομασία της Τρίκαλα, πρωτεύουσα της Π.Ε, αναφέρεται για πρώτη φορά τον 12ο αιώνα στην «Αλεξιάδα» της Άννας Κομνηνής. Πιθανότατα ιδρύθηκε κατά το Μεσαίωνα στη θέση της αρχαιότατης Τρίκκης ή Τρίκης, η οποία πήρε μέρος στον Τρωικό πόλεμο μαζί με τις υπόλοιπες πόλεις της Ελλάδας.

Στην αρχαιότητα ήταν χτισμένη στην αριστερή όχθη του ποταμού Ληθαίου, έφερε το όνομα Δώρις και ήταν πρωτεύουσα της Θεσσαλικής Ιστιαιώτιδας. Τη μετονομασία της σε Τρίκκη την οφείλει στην κόρη του Αισώπου και σύζυγο του Υψέως. Βασιλιάς της Τρίκκης ήταν ο φημισμένος γιατρός Ασκληπιός που θεωρείται τέκνο της πόλης. Η σύγχρονη πόλη των Τρικάλων είναι μάλλον χτισμένη πάνω στα απομεινάρια της αρχαίας Τρίκκης.

Η ιστορία της πόλης των Τρικάλων ακολουθεί την ιστορία της Θεσσαλίας, καταλαμβάνεται από το Φίλιππο Β΄ της Μακεδονίας, τον Ιούλιο Καίσαρα, υπέστη μεγάλες καταστροφές από τους Σλάβους, Σαρακηνούς και Βουλγάρους και μετά την άλωση της Κωνσταντινούπολης από τους Σταυροφόρους έγινε επαρχία του δεσποτάτου της Ηπείρου. Το 1393 περιήλθε στον τουρκικό ζυγό και με σουλτανικό φιρμάνι το 1786 η διοίκηση των Τρικάλων ανετέθη στον Αλή Πασά της Ηπείρου. Η περιοχή έχει επίσης ιδιαίτερο ενδιαφέρον λόγω των Βυζαντινών της μνημείων.

Τον 11ο αιώνα μοναχοί κατέφυγαν στους βράχους των Μετεώρων, οι οποίοι αυξήθηκαν κατά την Τουρκοκρατία δημιουργώντας έτσι μια πολιτεία με περισσότερα από είκοσι μοναστήρια. Στο Νομό αναπτύχθηκε ιδιαίτερα η οικοτεχνία, από τα τέλη του 17ου ως τις αρχές του 19ου αιώνα. Τα Τρίκαλα ελευθερώθηκαν αρχικά από τους Τούρκους το 1881, αλλά μετά τον ατυχή πόλεμο του 1897 περιήλθαν ξανά υπό την κυριαρχία τους ως το 1898, όπου ελευθερώθηκαν οριστικά. Η περιοχή των Τρικάλων δοκιμάστηκε σκληρά κατά την διάρκεια του Β΄ Παγκόσμιου Πολέμου τον Οκτώβριο του 1943 όπου κατακτητές έκαψαν πολλά χωριά.